NULOJIX 250 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon ( seringue doseuse) de 250 mg

Résumé du profil de sécurité

Le profil de tolérance des immunosuppresseurs est souvent difficile à établir en raison de la pathologie sous-jacente et de l'utilisation de nombreux traitements concomitants.

Dans des études conduites pour soutenir une utilisation chez les patients nouvellement transplantés, les évènements indésirables graves les plus fréquents (≥ 2 %) rapportés dans les deux schémas thérapeutiques incluant du bélatacept (plus intensif (More intensive : MI) et moins intensif (Less Intensive : LI)) en cumulatif jusqu'à 3 ans étaient : infection des voies urinaires, infection à CMV, fièvre, élévation de la créatininémie, pyélonéphrite, diarrhée, gastroentérite, dysfonctionnement du greffon, leucopénie, pneumonie, carcinome basocellulaire, anémie et déshydratation.

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 20 %) jusqu'à 3 ans chez les patients traités avec les deux schémas thérapeutiques (MI et LI) incluant le bélatacept étaient : diarrhée, anémie, infection des voies urinaires, œdème périphérique, constipation, hypertension, fièvre, nausées, dysfonctionnement du greffon, toux, vomissements, leucopénie, hypophosphatémie et céphalées.

Les évènements indésirables entraînant une interruption ou un arrêt définitif du bélatacept chez ≥ 1 % des patients jusqu'à 3 ans étaient : thrombose veineuse rénale et infection à CMV.

Liste tabulée des effets indésirables

La liste des évènements indésirables rapportés dans les études cliniques chez les patients nouvellement transplantés, en cumulatif jusqu'à 3 ans, avec au moins une relation de causalité suspectée, est présentée dans le tableau 2 ci-après. Pour cette liste, les évènements indésirables sont regroupés pour les deux schémas thérapeutiques de bélatacept (plus et moins intensifs), et sont classés par système-organe et fréquence.

Les fréquences sont définies ci-après : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les événements indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Extension à long terme de l'Etude 1 et de l'Etude 2
Parmi les 1209 patients randomisés et nouvellement transplantés dans les deux études de Phase III (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), 761 patients ont continué de recevoir leur traitement au-delà de la 3^ème année pendant une période d'extension allant jusqu'à 4 années supplémentaires conformément au traitement initial qui leur étaient assignés. Aucun nouvel effet indésirable ou augmentation de l'incidence des effets indésirables (listés ci-dessus depuis la période initiale de 3 ans) n'a été observé au cours des 4 années de l'extension à long terme en ouvert, comparativement aux résultats initiaux à 3 ans.

Études de conversion 1 et 2
Dans les deux études de conversion, le profil de tolérance global du bélatacept était cohérent avec le profil de tolérance connu au sein de la population clinique existante, issue des essais cliniques chez les patients nouvellement transplantés présentées dans le Tableau 2 ci-dessus.

Description des événements indésirables sélectionnés

Tumeurs malignes et syndrome lymphoprolifératif post-transplantation
Dans les études chez les patients nouvellement transplantés, les fréquences des tumeurs malignes à 1 an et à 3 ans sont présentées dans le Tableau 3, à l'exception des cas de SLPT, présentés à 1 an et à > 3 ans (la durée médiane de suivi était de 1199 jours pour le bélatacept MI, 1206 jours pour le bélatacept LI, et 1139 jours pour la ciclosporine). La fréquence des tumeurs malignes à 3 ans, à l'exclusion des cancers cutanés non-mélanomes, était similaire dans les groupes bélatacept LI et ciclosporine, et plus élevée dans le groupe bélatacept MI. Des SLPTsont survenus à un taux plus élevé dans les deux groupes de traitement par le bélatacept versus la ciclosporine (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Les cancers cutanés non-mélanomes sont survenus moins fréquemment avec le schéma bélatacept LI qu'avec la ciclosporine ou le bélatacept MI.

Dans les 3 études chez les patients nouvellement transplantés (une étude de Phase II et deux études de Phase III, Etude 1 et Etude 2), la fréquence cumulée des PTLD était plus élevée chez les patients traités par bélatacept au schéma posologique recommandé (LI) (1,3 % ; 6/472) que dans le groupe ciclosporine (0,6 % ; 3/476), et était la plus élevée dans le groupe bélatacept MI (1,7 % ; 8/477). Neuf des 14 cas de PTLD chez les patients traités par bélatacept étaient localisés au SNC ; durant la période d'observation, 8 des 14 cas ont été fatals (6 des cas fatals impliquaient le SNC). Sur les 6 cas de SLPT observés avec le schéma LI, 3 ont impliqué le SNC et ont été fatals.

Les patients EBV séronégatifs recevant des immunosuppresseurs ont un risque particulièrement élevé de SLPT (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Lors des études cliniques, les patients transplantés recevant bélatacept et de statut séronégatif pour l'EBV avaient un risque accru de SLPT comparativement aux patients EBV positifs (7,7 % ; 7/91 versus 0,7 % ; 6/810 respectivement). Parmi les patients transplantés traités par le schéma posologique recommandé de bélatacept, 404 étaient EBV positifs, et 4 cas de SLPT sont survenus (1,0 %) dont deux localisés au SNC.

Au cours de l'extension à long terme, des cas de tumeurs malignes (y compris des SLPT) ont été rapportés chez 10,3 %, 8,4 % et 14,7 % des patients dans les groupes bélatacept MI, bélatacept LI et ciclosporine, respectivement, dans l'Etude 1 ; et chez 19,2 %, 13,3 % et 16,1 % des patients dans les groupes bélatacept MI, bélatacept LI et ciclosporine, respectivement, dans l'Etude 2. Les cas de SLPT variaient selon le statut sérologique. Dans l'Etude 1, un cas supplémentaire de SLPT a été rapporté dans le groupe ciclosporine, chez un patient qui était séropositif pour l'EBV au moment de la transplantation. Dans l'Etude 2, parmi les patients qui étaient EBV séropositifs au moment de la transplantation, il y a eu un cas de SLPT dans chacun des trois groupes de traitement. Parmi les patients de l'Etude 2 qui étaient EBV séronégatifs au moment de la transplantation (pour lesquels l'utilisation de bélatacept n'est pas recommandée), il y a eu trois cas de SLPT dans le groupe bélatacept LI et aucun cas dans les groupes bélatacept MI et ciclosporine.

Infections
Dans des études chez les patients nouvellement transplantés, les fréquences à 1 an et à 3 ans des infections survenues par groupe de traitement sont présentées dans le Tableau 4. L'incidence globale des infections par la tuberculose et des infections non graves par l'herpès était plus importante pour les groupes bélatacept que pour le groupe ciclosporine. La majorité des cas de tuberculose sont survenus chez des patients habitant ou ayant habité dans des pays avec une forte prévalence de tuberculose (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Les incidences globales des infections à polyomavirus et des infections fongiques étaient numériquement plus faibles dans le groupe bélatacept LI comparativement aux groupes bélatacept MI et ciclosporine.

Au cours des études cliniques avec le bélatacept, 2 patients ont eu un diagnostic de LEMP. Un cas fatal de LEMP a été rapporté chez un patient transplanté rénal traité par le schéma bélatacept MI, un antagoniste des récepteurs de l'IL-2, MMF et corticoïdes durant 2 ans dans le cadre d'une étude de Phase III. L'autre cas de LEMP a été rapporté chez un patient transplanté hépatique ayant reçu, dans une étude de Phase II, 6 mois de traitement par le bélatacept à un schéma posologique plus élevé que le schéma MI, associé à des doses de MMF supérieures à la dose recommandée et à des corticoïdes (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Les infections impliquant le SNC étaient plus fréquentes dans le groupe bélatacept MI (8 cas, comprenant le cas de LEMP évoqué ci-dessus ; 1,7 %) que dans les groupes bélatacept LI (2 cas ; 0,4 %) et ciclosporine (1 cas ; 0,2 %). L'infection la plus fréquente du SNC était la méningite à cryptocoque.

Au cours de l'extension à long terme des études chez les patients nouvellement transplantés, des infections graves sont survenues chez 30,3 % et 23,5 % des patients dans les groupes bélatacept MI et LI, respectivement, et chez 27,2 % des patients du groupe ciclosporine de l'Etude 1 ; et chez 35,6 % et 38,1 % des patients dans les groupes bélatacept MI et LI, respectivement, et chez 37,9 % des patients du groupe ciclosporine de l'Etude 2. Un cas de LEMP a été rapporté (Etude 1) dans le groupe ciclosporine 82 mois après la transplantation (plus de 56 jours après la fin du traitement).

Thrombose du greffon
Dans une étude chez les patients nouvellement transplantés de Phase III chez des patients ayant reçu un greffon rénal issu de donneur à critères élargis (Etude 2), une thrombose du greffon est survenue plus fréquemment dans les groupes bélatacept (4,3 % et 5,1 % pour les schémas MI et LI respectivement), versus 2,2 % pour la ciclosporine. Dans une autre étude chez les patients nouvellement transplantés de Phase III conduite chez des patients ayant reçu un greffon rénal issu de donneur vivant ou de donneur décédé à critères standards (Etude 1), l'incidence des thromboses du greffon pour les schémas MI et LI était respectivement de 2,3 % et 0,4 %, versus 1,8 % pour la ciclosporine. Dans une étude chez les patients nouvellement transplantés de Phase II, 2 cas de thrombose du greffon sont survenus, 1 dans chacun des groupes bélatacept MI et LI (incidence de 1,4 % pour les deux groupes) versus 0 cas dans le groupe ciclosporine. En général, ces événements sont survenus de façon précoce, et la majorité ont entraîné une perte du greffon. Lors de l'expérience post-commercialisation chez les patients présentant d'autres facteurs de risque prédisposant à la thrombose de l'allogreffe rénale, une thrombose de l'allogreffe rénale a été rapportée lorsque la dose initiale de globuline anti-thymocyte a été coadministrée en même temps ou presque avec la première dose de bélatacept (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Réactions liées à la perfusion
L'anaphylaxie a été un effet indésirable rapporté au cours de la période post-commercialisation (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Dans les études chez les patients nouvellement transplantés, jusqu'à 3 ans, des réactions aiguës liées à la perfusion (réactions survenant dans l'heure de la perfusion) sont survenues chez 5,5 % des patients dans le groupe bélatacept MI et 4,4 % des patients dans le groupe bélatacept LI. Les réactions aiguës liées à la perfusion les plus fréquemment rapportées avec les deux schémas thérapeutiques de bélatacept étaient : hypotension, hypertension, rougeur de la face et céphalées. La plupart des événements étaient non graves, d'intensité légère à modérée et non récurrents. Il n'a pas été observé de différences de fréquence d'évènements avec le bélatacept comparativement à des perfusions de placebo (des perfusions de placebo ont été administrées aux Semaines 6 et 10 du schéma bélatacept LI afin de conserver l'aveugle des schémas MI et LI).

Immunogénicité
Dans les deux études chez les patients nouvellement transplantés de Phase III, les anticorps dirigés contre la molécule de bélatacept ont été dosés chez 796 patients transplantés rénaux (dont 551 traités durant au moins 3 ans). Cinquante-et-un patients supplémentaires ont été traités sur une moyenne de 7 ans dans l'extension à long-terme de l'étude chez les patients nouvellement transplantés de Phase II. Le développement d'anticorps anti-bélatacept n'a pas été associé à une altération de la clairance de bélatacept.

Un total de 45 patients sur 847 (5,3 %) ont développé des anticorps pendant leur traitement par bélatacept. Dans les études individuelles, le pourcentage de patients avec des anticorps variait de 4,5 % et 5,2 % dans les études de Phase III à 11,8 % dans l'extension à long terme de l'étude de Phase II. Toutefois, le taux d'immunogénicité normalisé pour la durée d'exposition était constant à 2,0-2,1 pour 100 patient-années dans les trois études. Par ailleurs, parmi les153 patients pour lesquels les anticorps ont été évalués au moins 56 jours (environ 6 demi-vies) après l'arrêt de bélatacept, 10 patients (6,5 %) ont développé des anticorps. En général, le titre des anticorps était bas, habituellement non-persistant et devenait souvent indétectable avec la poursuite du traitement.

Afin d'évaluer la présence d'anticorps neutralisants, les échantillons de 29 patients ayant une activité liante confirmée à la région modifiée du CTLA-4 ("cytotoxic T-lymphocyte-associatedantigen 4") ont été évalués par un test in vitro ; 8 (27,6 %) patients se sont avérés avoir des anticorps neutralisants. La pertinence clinique de tels anticorps n'est pas connue.

Auto-immunité
Dans les études chez les patients nouvellement transplantés, la survenue d'événements auto-immuns lors des études pivot était peu fréquente, survenant à des taux de 1,7 % ; 1,7 % et 1,9 % à 3 ans pour les groupes bélatacept MI, LI et ciclosporine respectivement. Un patient sous traitement par bélatacept MI a développé un syndrome de Guillain-Barré, conduisant à l'arrêt du traitement et résolu par la suite. Globalement, les quelques cas signalés dans les études cliniques suggèrent qu'une exposition prolongée au bélatacept n'expose pas les patients à un risque accru de développement d'événements auto-immuns.

Au cours de l'extension à long terme, les événements auto-immuns sont survenus chez 2,6 % et 3,0 % des patients dans les groupes bélatacept MI et LI, respectivement, et chez 3,7 % des patients du groupe ciclosporine de l'Etude 1 ; et chez 5,8 % et 3,5 % des patients dans les groupes bélatacept MI et LI, respectivement, et chez 0 % des patients du groupe ciclosporine de l'Etude 2.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs, code ATC : L04AA28.

Le bélatacept, un bloqueur sélectif de la costimulation, est une protéine de fusion soluble constituée du domaine extracellulaire modifié de l'antigène 4 cytotoxique humain associé au lymphocyte T (CTLA-4) lié à la partie Fc (domaines charnière-CH2-CH3) d'une immunoglobuline G1 humaine (IgG1). Le bélatacept est produit par la technologie de l'ADN recombinant et est exprimé dans des cellules de mammifères. Deux substitutions d'acide aminé (L104 vers E ; A29 vers Y) ont été effectuées dans la région du CTLA-4 liant le ligand.

Mécanisme d'action

Le bélatacept se lie aux récepteurs CD80 et CD86 à la surface des cellules présentatrices de l'antigène. Par conséquent, le bélatacept bloque la costimulation des lymphocytes T médiée par le CD28 et inhibe l'activation des lymphocytes T. Les lymphocytes T activés sont les principaux médiateurs de la réponse immunologique au rein transplanté. Le bélatacept, une forme modifiée de l'Ig CTLA4, se lie aux récepteurs CD80 et CD86 avec plus d'affinité que la molécule mère Ig CTLA4 dont il est dérivé. Cette affinité accrue permet d'atteindre le niveau d'immunosuppression nécessaire à la prévention du dysfonctionnement et de l'échec de l'allogreffe médiés par l'immunité.

Effets pharmacodynamiques

Dans une étude clinique, suite à l'administration initiale de bélatacept, une saturation d'environ 90 % des récepteurs CD86 a été observée dans le sang périphérique à la surface des cellules présentatrices d'antigène. Au cours du mois suivant la transplantation, une saturation à 85 % des CD86 était maintenue. Jusqu'au 3^ème mois post-transplantation avec le schéma posologique recommandé, le niveau de saturation des CD86 était maintenu à environ 70 %, et à environ 65 % à 12 mois.

Efficacité et tolérance cliniques

Etudes 1 et 2 : Etudes de Phase III chez des patients nouvellement transplantés
La tolérance et l'efficacité du bélatacept administré dans le cadre d'un traitement immunosuppresseur suite à une transplantation rénale ont été évaluées dans deux études multicentriques, randomisées, en aveugle partiel, de 3 ans, avec critère principal déterminé à 1 an. Ces études ont comparé deux schémas posologiques de bélatacept (MI et LI) à la ciclosporine chez des patients ayant reçu un greffon rénal issu de donneur à critères standards (Etude 1) ou élargis (Etude 2). Tous les patients recevaient du basiliximab, du MMF et des corticoïdes. Le schéma posologique plus intensif (more intensive : MI), qui comprenait des doses plus élevées et plus fréquentes durant les 6 premiers mois post-transplantation, a entraîné une exposition deux fois plus élevée au bélatacept que le schéma moins intensif (less intensive : LI) pendant les mois 2 à 7 post transplantation. L'efficacité était similaire entre les deux schémas MI et LI, alors que le profil de tolérance global était meilleur pour le schéma LI. Par conséquent, la dose recommandée de bélatacept est la dose correspondant au schéma posologique LI.

Etude 1 : Patients ayant reçu un greffon rénal issu de donneur vivant et de donneur décédé à critères standards
Les organes de donneur à critères standards étaient définis comme les organes issus de donneur vivant, ou de donneur décédé avec un temps d'ischémie froide attendu < 24 heures et ne répondant pas à la définition d'organes issus de donneur à critères élargis. L'Etude 1 a exclu (1) les patients bénéficiant d'une première transplantation dont le PRA était ≥ 50 %, (2) les patients bénéficiant d'une retransplantation dont le PRA était ≥ 30 %, (3) les receveurs dont la perte du précédent greffon était due à un rejet aigu, et en cas de cross-match positif en lymphocytotoxicité.

Dans cette étude, 666 patients ont été inclus, randomisés et transplantés ; 219 bélatacept MI, 226 bélatacept LI et 221 ciclosporine. L'âge médian était de 45 ans ; 58 % des organes étaient issus de donneur vivant ; 3 % étaient retransplantés; 69 % de la population à l'étude était de sexe masculin ; 61 % des patients étaient de race blanche, 8 % de race noire/afro-américaine, 31 % de race relevant d'autres catégories ; 16 % avaient un PRA ≥ 10 % ; et 41 % avaient 4 à 6 incompatibilités HLA.

La dose de corticoïdes utilisée dans tous les groupes de traitement était diminuée durant les 6 premiers mois suivant la transplantation. Les posologies médianes de corticoïdes administrées avec le schéma posologique recommandé de bélatacept étaient de 20 mg, 12 mg et 10 mg aux mois 1, 3 et 6 respectivement.

Etude 2 : Patients ayant reçu un greffon rénal issu de donneur à critères élargis
Les donneurs à critères élargis étaient définis comme des donneurs décédés avec au moins l'un des critères suivants : (1) âge du donneur ≥ 60 ans ; (2) âge du donneur ≥ 50 ans et autres comorbidités du donneur (≥ 2 des affections suivantes : accident vasculaire cérébral, hypertension, créatininémie > 1,5 mg/dL ; (3) don après arrêt cardiaque, ou (4) temps d'ischémie froide attendu ≥ 24 heures. L'Etude 2 a exclu les receveurs avec un PRA ≥ 30 %, les patients retransplantés, et en cas de cross-match positif en lymphocytotoxicité.

Dans cette étude, 543 patients ont été inclus, randomisés et transplantés ; 184 bélatacept MI, 175 bélatacept LI et 184 ciclosporine. L'âge médian était de 58 ans ; 67 % de la population à l'étude était de sexe masculin ; 75 % des patients étaient de race blanche, 13 % de race noire/afro-américaine, 12 % de race relevant d'autres catégories ; 3 % avaient un PRA ≥ 10 %; et 53 % avaient 4 à 6 incompatibilités HLA.

La dose de corticoïdes utilisée dans tous les groupes de traitement était diminuée durant les 6 mois suivant la transplantation. Les posologies médianes de corticoïdes administrées avec le schéma posologique recommandé de bélatacept étaient de 21 mg, 13 mg et 10 mg aux mois 1, 3 et 6 respectivement.

Le Tableau 5 résume les résultats du bélatacept LI comparativement à la ciclosporine pour les co-critères principaux d'efficacité, à savoir la survie du patient et du greffon, le critère composite d'insuffisance rénale, et le rejet aigu (défini comme étant un rejet aigu suspecté cliniquement et confirmé par biopsie). La survie du patient et du greffon était similaire entre les groupes bélatacept et ciclosporine. Un nombre moins important de patients ont répondu au critère de jugement composite d'insuffisance rénale dans le groupe bélatacept comparativement à la ciclosporine, et le DFG moyen était plus élevé avec le bélatacept comparativement à la ciclosporine.

Un rejet aigu (RA) est survenu plus souvent sous bélatacept versus ciclosporine dans l'Etude 1, et à une fréquence similaire sous bélatacept versus ciclosporine dans l'Etude 2. Environ 80 % des épisodes de RA sont survenus jusqu'à 3 mois, et ces épisodes étaient peu fréquents au-delà de 6 mois. Dans l'Etude 1, à 3 ans, 11/39 des rejets aigus sous bélatacept et 3/21 des rejets aigus sous ciclosporine étaient de grade ≥ IIb, selon la classification de Banff 97. Dans l'Etude 2, à 3 ans, 9/33 des rejets aigus sous bélatacept et 5/29 des rejets aigus sous ciclosporine étaient de grade ≥ IIb, selon la classification de Banff 97. Le RA était plus souvent traité par traitement de déplétion des lymphocytes (un facteur de risque des SLPT ; voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) dans le groupe bélatacept que dans le groupe ciclosporine. Dans les deux études, chez les patients ayant présenté un RA à 2 ans, des anticorps spécifiques du donneur - l'un des critères diagnostiques du rejet médié par les anticorps - étaient présents à 3 ans chez 6 % (2/32, Etude 2)-8 % (3/39, Etude 1) et 20 % (4/20, Etude 1)-26 % (7/27, Etude 2) des patients au sein des groupes bélatacept et ciclosporine respectivement. A 3 ans, le taux de RA récurrent était similaire entre les groupes (< 3 %), et le taux de RA infraclinique, identifié par la biopsie à 1 an prévue par le protocole, était de 5 % dans les deux groupes. Dans l'étude 1, 5/39 des patients sous bélatacept versus 1/21 des patients sous ciclosporine ayant un RA ont présenté une perte du greffon, et 5/39 des patients ayant un RA sous bélatacept versus aucun patient sous ciclosporine étaient décédés à 3 ans. Dans l'Etude 2, 5/33 des patients sous bélatacept versus 6/29 des patients sous ciclosporine ayant un RA ont présenté une perte du greffon, et 5/33 des patients ayant un RA sous bélatacept versus 5/29 sous ciclosporine étaient décédés à 3 ans. Dans les deux études, le DFG moyen après un RA était similaire chez les patients traités par bélatacept et par ciclosporine.

Evolution du stade d'insuffisance rénale chronique (IRC)
Dans l'Etude 1, le DFG moyen calculé à 3 ans était de 21 ml/min/1,73 m² plus élevé sous bélatacept, et 10 % et 20 % des patients avaient atteint le stade d'IRC 4/5 (DFG < 30 ml/min/1,73 m²) sous bélatacept versus ciclosporine respectivement. Dans l'Etude 2, le DFG moyen calculé à 3 ans était de 11 ml/min/1,73 m² plus élevé sous bélatacept, et 27 % et 44 % des patients avaient atteint le stade d'IRC 4/5 (DFG < 30 ml/min/1,73 m²) sous bélatacept versus ciclosporine respectivement.

Néphropathie chronique d'allogreffe (NCA)/ Fibrose interstitielle et atrophie tubulaire (FIAT)
Dans les Etudes 1 et 2, la prévalence de NCA/FIAT à 1 an était numériquement plus faible sous bélatacept que sous ciclosporine (~ 9.4 % et 5 %, respectivement).

Survenue de diabètes sucrés et pression artérielle
Dans une analyse groupée, prévue au protocole, des Etudes 1 et 2 à 1 an, la fréquence de survenue de diabète sucré, définie par le recours à un antidiabétique durant ≥ 30 jours ou par ≥ 2 glycémies à jeun > 126 mg/dL (7,0 mmol/L) post-transplantation, était de 5 % sous bélatacept et 10 % sous ciclosporine. A 3 ans, l'incidence de la survenue de diabètes sucrés était de 8 % sous bélatacept et 10 % sous ciclosporine.

Pour les Etudes 1 et 2 à 1 an et à 3 ans, le bélatacept était associé à une pression artérielle systolique moyenne inférieure de 6 à 9 mmHg, à une pression artérielle diastolique moyenne inférieure d'approximativement 2 à 4 mmHg, et à une moindre utilisation de médicaments antihypertenseurs que la ciclosporine.

Extension à long terme des Etudes 1 et 2
Un total de 321 patients traités par bélatacept (MI : 155 et LI : 166) et 136 patients traités par ciclosporine ont terminé les 3 ans de traitement dans l'Etude 1 et sont entrés dans la période d'extension en ouvert  à long terme de 4 ans (jusqu'à 7 ans au total). Un nombre plus important de patients a arrêté le traitement dans le groupe ciclosporine (32,4 %) par rapport à chaque groupe bélatacept (17,4 % et 18,1 % respectivement dans les groupes MI et LI) pendant l'extension à long terme. Un total de 217 patients traités par bélatacept (MI : 104 et LI : 113) et 87 patients traités par ciclosporine ont reçu 3 ans de traitement dans l'Étude 2 et sont entrés dans la période d'extension en ouvert à long terme de 4 ans (jusqu'à 7 ans au total). Un nombre plus important de patients a arrêté le traitement dans le groupe ciclosporine (34,5 %) par rapport à chaque groupe bélatacept (28,8 % et 25,7 % respectivement dans les groupes MI et LI) pendant l'extension à long terme.

Comparé à la ciclosporine et selon une évaluation du hazard ratio (HR) (risque de décès ou de perte du greffon) estimé par une analyse ad hoc de régression du Cox, la survie globale du patient et du greffon était plus élevée pour les patients traités par bélatacept dans l'Etude 1, HR 0,588 (IC à 95 % : 0,356-0,972) pour le groupe MI et HR 0,585 (IC à 95 % : 0,356-0,961) pour le groupe LI et comparable entre les groupes de traitement dans l'Etude 2, HR 0,932 (IC à 95 % : 0,635-1,367) pour le groupe MI et HR 0,944 (IC 95 % : 0,644-1,383) pour le groupe LI. La proportion globale de patients décédés ou ayant perdu leur greffon était plus faible chez les patients traités par bélatacept (MI : 11,4 %, LI : 11,9 %) que chez les patients traités par la ciclosporine (17,6 %) dans l'Etude 1. La proportion globale de patients décédés ou ayant perdu leur greffon était comparable dans les groupes de traitement (29,3 %, 30,9 %, et 28,3 % pour MI, LI et ciclosporine, respectivement) dans l'Etude 2. Dans les groupes MI, LI et ciclosporine de l'Etude 1, le décès est survenu respectivement chez 7,8 %, 7,5 % et 11,3 % des patients et la perte du greffon est survenue chez 4,6 %, 4,9 % et 7,7 % des patients. Dans les groupes MI, LI et ciclosporine de l'Etude 2, le décès est survenu respectivement chez 20,1 %, 21,1% et 15,8 % des patients et la perte du greffon est survenue chez 11,4 %, 13,1 % et 15,8 % des patients. La plus grande proportion de décès dans le groupe LI de l'Etude 2 était principalement due à des néoplasmes (MI : 3,8 %, LI : 7,1 %, ciclosporine : 2,3 %).

Le DFG calculé le plus élevé, observé chez les patients traités par bélatacept par rapport aux patients traités par la ciclosporine pendant les trois premières années, s'est maintenu au cours de l'extension à long terme. Dans l'Etude 1, le DFG moyen calculé à 7 ans était de 74,0, 77,9 et 50,7 mL/min/1,73 m² dans les groupes bélatacept MI, bélatacept LI et ciclosporine, respectivement. Dans l'Etude 2, le DFG moyen calculé à 7 ans était de 57,6, 59,1 et 44,6 mL/min/1,73 m², respectivement dans les mêmes groupes. La survenue du décès, de la perte du greffon ou d'un DFG < 30 mL/min/1,73 m² ont été analysés sur une période de 7 ans : dans l'Etude 1, une réduction d'environ 60 % du risque de décès, de perte du greffon ou d'un DFG < 30 mL/min/1,73 m² a été observée chez les patients dans les groupes bélatacept comparativement à ceux du groupe ciclosporine. Dans l'Etude 2, une réduction d'environ 40% de ce risque a été observée chez les patients des groupes bélatacept par rapport à ceux du groupe ciclosporine.

Au mois 12, l'ensemble des 84 patients (100 %) du groupe de conversion au bélatacept et 98,9 % (88/89) des patients dans le groupe de poursuite de l'ICN, étaient en vie, avec un greffon fonctionnel. Des cas de RAPB ont été rapportés chez 7,1 % (6/84) des patients du groupe de conversion au bélatacept, mais chez aucun des patients dans le groupe de poursuite de l'ICN. Sur les 81 patients de chaque groupe ayant intégré la période d'ELT (sous-population en ITT-LT), un taux de survie de 97 % (79/81) a été observé dans le groupe de conversion au bélatacept et de 98,8 % (80/81) dans le groupe de poursuite de l'ICN, avec un greffon fonctionnel au mois 36. Un cas de RAPB a été rapporté dans le groupe de conversion au bélatacept et trois cas de RAPB ont été rapportés dans le groupe de poursuite de l'ICN pendant la période d'ELT. Dans la sous-population en ITT-LT, à 36 mois, des cas de RAPB ont été rapportés respectivement chez 6,2 % (5/81) des patients du groupe de conversion au bélatacept contre 3,7 % (3/81) des patients dans le groupe de poursuite de l'ICN. Parmi les RAPB, aucun n'était de grade III selon la classification de Banff. Dans chaque groupe, un patient a présenté une perte du greffon après un RAPB. Au mois 12, la variation moyenne (ET) du DFGc par rapport à la référence était de +7,0 (12,0) ml/min/1,73 m² dans le groupe de conversion au bélatacept (N = 84) contre +2,1 (10,3) ml/min/1,73 m² dans le groupe de poursuite de l'ICN (N = 89). Au mois 36, la variation moyenne du DFGc par rapport à la référence était de +8,2 (16,1) ml/min/1,73 m² dans le groupe de conversion vers le bélatacept (N = 72) et de +1,4 (16,9) ml/min/1,73 m² dans le groupe de poursuite de l'ICN (N = 69). 

Un pourcentage similaire de patients en vie avec un greffon fonctionnel a été observé dans le groupe de conversion au bélatacept (98,2 % ; 219/223) et dans le groupe de poursuite de l'ICN (97,3 % ; 217/223) au mois 24. Quatre patients (1,8 %) dans chaque groupe sont décédés et deux patients (0,9 %) dans le groupe de poursuite de l'ICN ont présenté une perte du greffon. Au mois 12, des cas de RAPB ont été rapportés chez 18 des 223 patients (8,1 %) dans le groupe de conversion au bélatacept et chez 4 des 223 patients (1,8 %) dans le groupe de poursuite de l'ICN. Au mois 24, aucun autre cas de RAPB n'a été observé dans le groupe de conversion au bélatacept, mais 5 cas supplémentaires ont été rapportés dans le groupe de poursuite de l'ICN (un total de 9/223 [4 %] au mois 24). La majorité des cas de RAPB rapportés dans le groupe de conversion au bélatacept est survenue au cours des 6 premiers mois ; tous ont été traités efficacement sans aucun cas ultérieur de perte du greffon. Dans l'ensemble, les événements de RAPB ont été plus sévères après la conversion au bélatacept que chez les patients dans le groupe de poursuite de l'ICN. Lors de l'analyse des cas de décès et de perte du greffon avec une imputation à zéro, les valeurs du DFGc moyen ajusté au mois 24 étaient respectivement de 55,5 ml/min/1,73 m² dans le groupe de conversion au bélatacept et de 48,5 ml/min/1,73 m² dans le groupe de poursuite de l'ICN. Les valeurs ajustées correspondantes de variation du DFGc par rapport à la référence étaient respectivement de +5,2 et de -1,9 ml/min/1,73 m².

Etude de transplantation hépatique de Phase II
Une seule étude contrôlée de Phase II, multicentrique et randomisée, a été conduite avec le bélatacept chez des patients transplantés hépatiques orthotopiquesde novo. Un total de 250 patients ont été randomisés dans 1 des 5 groupes de traitement (3 groupes bélatacept et 2 groupes tacrolimus). La posologie de bélatacept utilisée dans cette étude en transplantation hépatique était plus élevée dans les 3 bras bélatacept que la posologie de bélatacept utilisée dans les études de Phase II et III en transplantation rénale.

Un excès de mortalité et de perte du greffon ont été observés dans le groupe bélatacept LI + MMF, et un excès de mortalité a été observé dans le groupe bélatacept MI + MMF. Aucune étiologie particulière n'a été identifiée dans les causes de décès. Il y a eu une augmentation des infections virales et fongiques dans les groupes bélatacept versus les groupes tacrolimus, cependant la fréquence globale des infections graves n'a pas été différente parmi tous les groupes de traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Sujets âgés 

Deux cent dix-sept (217) patients âgés de 65 ans et plus ont reçu du bélatacept au cours d'une étude de Phase II et de deux études de Phase III en transplantation rénale.
Une concordance a été observée entre les patients âgés et la population globale de l'étude en termes de tolérance et d'efficacité, évaluées par la survie du patient et du greffon, la fonction rénale, et le rejet aigu.

Population pédiatrique 

L'Agence Européenne du Médicament a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le bélatacept dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique en transplantation rénale (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Sélection de la dose et reconstitution des flacons

Informations pratiques pour la reconstitution des flacons

En utilisant une technique d'asepsie, reconstituer chaque flacon avec 10,5 ml de l'un des solvants suivants (eau stérile pour préparation injectable, solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou de solution injectable de glucose à 5 %) en utilisant la seringue jetable fournie dans la boite (nécessaire afin d'éviter la formation d'agrégats) et une aiguille 18-21 gauge. Les seringues sont graduées en unités de 0,5 ml. Par conséquent, la dose déterminée doit être arrondie au 0,5 ml le plus proche.

Retirer l'opercule amovible du flacon et essuyer le dessus du flacon à l'aide d'une lingette alcoolisée. Introduire l'aiguille de la seringue dans le flacon à travers le centre du bouchon en caoutchouc. Diriger le liquide de reconstitution contre la paroi en verre du flacon et non sur le bloc de poudre lyophilisée.
Retirer la seringue et l'aiguille une fois que les 10,5 ml du liquide de reconstitution ont été ajoutés au flacon.

Pour minimiser la formation de mousse, remuer et renverser doucement le flacon pendant au moins 30 secondes ou jusqu'à ce que le contenu soit complètement dissous. Ne pas secouer. Bien que de la mousse puisse rester à la surface de la solution reconstituée, un excédent suffisant de bélatacept est contenu dans chaque flacon afin de compenser les pertes lors du retrait. Ainsi, 10 ml d'une solution de bélatacept 25 mg/ml peuvent être retirés de chaque flacon.

La solution reconstituée doit être claire à légèrement opalescente, et incolore à jaune pâle. Ne pas utiliser en cas de présence de particules opaques, de jaunissement ou de corps étrangers. Il est recommandé de transférer immédiatement la solution reconstituée du flacon à la poche ou au flacon de perfusion.

Informations pratiques pour la préparation de la solution pour perfusion

Après la reconstitution, le produit doit être dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), ou dans une solution injectable de glucose à 5 %, jusqu'à un volume total de 100 ml. A partir d'une poche ou d'un flacon de perfusion de 100 ml (normalement, un volume de perfusion de 100 ml sera approprié pour la majorité des patients et des doses, mais un volume total de perfusion allant de 50 ml à 250 ml peut être utilisé), retirer un volume de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou de solution injectable de glucose à 5 % égal au volume (ml = dose totale en mg divisée par 25) de la solution reconstituée de bélatacept nécessaire pour fournir la dose, et le jeter. Transférer lentement le volume nécessaire de la solution de bélatacept reconstituée de chaque flacon dans la poche ou le flacon de perfusion, en utilisant la même seringue jetable utilisée pour la reconstitution de la poudre lyophilisée. Mélanger doucement la poche ou le flacon de perfusion. La concentration de bélatacept dans la perfusion sera entre 2 mg et 10 mg de bélatacept par ml de solution.

Toute fraction inutilisée dans les flacons doit être immédiatement éliminée conformément à la réglementation en vigueur.

Administration

Quand la reconstitution et la dilution sont effectuées dans des conditions aseptiques, la perfusion de NULOJIX doit être débutée immédiatement ou doit être administrée dans les 24 heures suivant la reconstitution de la poudre lyophilisée. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, la solution pour perfusion peut être conservée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) sur une période allant jusqu'à 24 heures. Ne pas congeler. Au cours de ces 24 heures, le produit pourra être conservé en dessous de 25 °C durant 4 heures au maximum. La perfusion doit être administrée dans les 24 heures suivant la reconstitution de la poudre. Avant l'administration, la solution pour perfusion doit être inspectée visuellement pour détecter la présence de particules étrangères ou un jaunissement. Jeter la solution si des particules étrangères ou un jaunissement sont observés. La perfusion complètement diluée doit être administrée en totalité sur une période de 30 minutes en utilisant un set de perfusion et un filtre stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines (diamètre des pores de 0,2 µm à 1,2 µm). Après administration, il est recommandé de rincer la ligne intraveineuse avec le liquide de perfusion afin d'assurer l'administration de la dose complète.
Ne pas conserver de fraction de solution pour perfusion inutilisée en vue d'une réutilisation.

NULOJIX ne doit pas être perfusé de manière concomitante dans la même voie intraveineuse avec d'autres traitements. Aucune étude de compatibilité physique ou biochimique n'a été réalisée pour évaluer la coadministration de NULOJIX avec d'autres traitements.

Elimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.